嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已经彻底改变了造血系统恶性肿瘤的治疗方式。然而，它们在对抗实体癌的疗效上仍存在许多争议。实体癌中CAR-T细胞治疗的主要障碍包括：有限的CAR-T细胞肿瘤浸润、不利的肿瘤微环境（TME）以及T细胞衰竭。此外，与血液系统恶性肿瘤不同，实体瘤通常表达肿瘤相关抗原，这些抗原在正常组织中的表达水平较低，这导致靶向肿瘤的同时可能产生脱靶毒性。Her2-CART细胞和GD2-CART细胞的临床试验中出现的严重毒性事件便是明证。因此，对于实体瘤的治疗仍然存在对更有效的细胞疗法的迫切临床需求。

细胞外囊泡（sEVs）是纳米级的囊泡，在体液中相对稳定，并能够跨越生物屏障精准到达特定部位。sEVs拥有它们源自的细胞许多特征，同时表现出优良的生物相容性。来自细胞毒性免疫细胞的sEVs能够将穿孔素、溶菌酶及其他细胞毒性分子运输至癌细胞。然而，未经过修饰的免疫细胞来源的sEVs缺乏肿瘤靶向能力。而CAR-T细胞释出的sEVs则因其表面携带CAR，在临床前模型中展示了对特定癌症良好的靶向性和治疗效果。

近期发表于《Science Advances》上的研究表明，通过在自然杀伤细胞（NK细胞）来源的sEVs表面构建DR5激动性单链可变片段（scFvs），可以显著增强其对癌细胞的靶向性。其中，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的跨膜结构域有效地将DR5-scFvs传递到sEVs表面。这些合成的DR5-scFvs-sEVs在体外和体内能迅速诱导不同类型的DR5+癌细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）及癌症相关成纤维细胞（CAFs）凋亡。此外，系统性给予DR5-scFvs-sEVs显著抑制了DR5+黑色素瘤、肝癌和乳腺癌的生长，并延长了小鼠的生存时间，且未表现出明显的毒性反应。在多种实验中，DR5-scFvs-sEVs在体内对比DR5抗体更为有效。

研究表明，DR5-scFvs-sEVs不仅能够特异性靶向肿瘤细胞，同时对肿瘤微环境中的免疫抑制细胞也表现出良好的抑制效果，显示出其作为一种创新的抗肿瘤策略的潜力。这种新型的细胞治疗方式，可能使得癌症的免疫治疗进入一个新的阶段。

总体而言，本研究开发的表达高水平DR5-scFvs的工程化sEVs展现了靶向DR5+肿瘤细胞、MDSCs和CAFs的良好能力。这种针对免疫抑制微环境的突破，可能会减轻相关免疫阻碍，为其他免疫细胞的有效工作创造条件。相信通过像人生就是博-尊龙凯时这样的平台，可以推动类似的创新研究，以进一歩开拓有效的癌症治疗新路径。